Imunologické a imunogenetické aspekty vzniku a vývoje IPF

Ilja Stříž
Oddělení klinické a transplantační imunologie, IKEM, Praha

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je život ohrožující onemocnění neznámé etiologie vedoucí k fibrotické přestavbě plicního parenchymu s následným postižením ventilace (Du Bois et al. 2001). V minulosti byla akcentována zejména úloha antigenní stimulace imunity a chronického zánětu spojeného s alveolitidou a následnou fibrotickou reparací, současné studie však naznačují, že klíčovou úlohu mohou hrát spíše epiteliální buňky a jejich cytokinové interakce s fibroblasty a buňkami imunitního systému. 
Mezi cytokiny spojované s aktivací fibroblastů a tvorbou proteinů extracelulární matrix patří kromě tradičně studovaného transformujícího růstového faktoru (TGF β) i některé prozánětlivé cytokiny a chemokiny (Agostini et al. 2006). Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) je multipotentní cytokin, který lokálně indukuje expresi adhezivních molekul a tvorbu chemokinů regulujících přísun imunitních buněk do ložiska poškozené tkáně. Se zvýšenou tvorbou TNF-α se kromě IPF setkáme i u jiných intersticiálních plicních nemocí (Zheng et al. 1995). Úloha TNF-α v patogenezi fibrotizujících procesů je dána přímým ovlivněním proliferace fibroblastů, indukcí TGF β, ale i stimulací tvorby chemokinů s profibrotickým účinkem v epiteliálních buňkách. 

Naše pilotní studie využívající linii lidských epiteliálních buněk odpovídajících pneumocytům II typu (buňky A549) prokázala, že respirační epitel je důležitým zdrojem řady CXC i CC chemokinů (Striz et al. 2006). Pomocí metodiky oligoarray jsme zjistili konstitutivní expresi genů pro chemokiny atrahující zejména neutrofilní leukocyty jako např. IL-8 (CXCL8), Gro-α (CXCL1) nebo ENA-78 (CXCL5) vykazující kromě chemotaktické aktivity také profibrotický účinek. 

V případě stimulace pomocí TNF-α došlo k zvýšení exprese těchto genů a navíc se objevila i mRNA pro některé z rodiny CC chemokinů atrahujících monocyty, NK buňky, dendritické buňky a lymfocyty. Mezi těmito chemokiny byl i MCP-1 (CCL2), který rovněž vykazuje profibrotickou aktivitu. 

Jedním z důvodů nadprodukce TNF-α u pacientů s IPF může být genetická predisposice a v tomto směry byl také prokázán vztah mezi jedním z jeho genových polymorfismů (-308) a výskytem IPF (Riha 2004). Kromě prozánětlivých cytokinů se v patogenetických mechanismech IPF uplatní i cytokiny zařazené do tzv. Th1/Th2 rovnováhy. Th2 cytokiny IL-4 a IL-13 mají rovněž schopnost indukovat v epitelu tvorbu IL-8 (Striz 1999a) a IL-4 může potencovat některé účinky indukované TNF-α (Striz 1999b). Pro hypotézu, že u IPF dochází k nadprodukci Th2 cytokinů svědčí nejen studie na experimentálních modelech, ale i klinický efekt inhalačního podání rekombinantního IFN γ, Th1 cytokinu s pleiotropním účinkem na nejrůznější populace buněk. Vrozenou povahu převažujícího Th2 cytokinového profilu u IPF naznačuje recentní studie prokazující abnormality v zastoupení některých genových polymorfismů IL-4 (Vasakova et al. 2006). Kromě toho porovnání výskytu jednotlivých cytokinových polymorfismů s klinickými parametry jako je vyšetření plicních funkcí nebo HRCT naznačilo, že různé genotypy nemají pouze vztah k výskytu IPF, ale zřejmě mohou také modifikovat vývoj onemocnění (Vasakova et al. 2007). 

IPF nadále zůstává fatálním onemocněním nejasné etiologie, není ale pochyb o tom, že cesta ke zlepšení prognózy onemocnění vede pouze přes pochopení patogenetických mechanismů, které se na fibrotizujícím procesu podílejí. 

Literatura:

Agostini, C., Gurrieri, C. Chemokine/cytokine cocktail in idiopathic pulmonary fibrosis. Proc Am Thorac Soc 3, 4: 357–363, 2006.

Du Bois, R. M., Wells, A. U. Cryptogenic fibrosing alveolitis/idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 18, Suppl. 32: 43s–55s, 2001.

Riha, R. L., Yang, I. A., Rabnott, G. C. et al. Cytokine gene polymorphisms in idiopathic pulmonary fibrosis. Intern Med J 34, 3: 126–129, 2004.

Striz, I., Krasna, E., Petrickova, K., Kolesar, L, Slavcev, A., Jaresova, M. Chemokines induced in human lung epithelial cells by inflammatory cytokines. Eur Respir J 28, Suppl 50: 748, 2006.

Striz, I., Mio, T., Adachi, Y., Heires, P., Robbins, R. A., Spurzem, J. R., Illig, M. J., Romberger, D. J., Rennard, S. I. IL–4 induces ICAM-1 expression in human bronchial epithelial cells and potentiates TNF-alpha. Am J Physiol 277, 1Pt1: L58–L64, 1999. (1996b)

Striz, I., Mio, T., Adachi, Y., Robbins, R. A., Romberger, D. J., Rennard, S. I. IL-4 and IL-13 stimulate human bronchial epithelial cells to release IL-8. Inflammation 23, 6: 545–555, 1999. (1999a)

Vasakova, M., Striz, I., Dutka, J., Slavcev, A., Jandova, S., Kolesar, L., Sulc, J. Cytokine gene polymorphisms and high-resolution-computed tomography score in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2007 (v tisku).

Vasakova, M., Striz, I., Slavcev, A., Jandova, A., Kolesar, L., Sulc, J. Th1/Th2 cytokine gene polymorphisms in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Tissue Antigens 67, 3: 229–232, 2006.

Zheng, L., Teschler, H., Guzman, J., Hubner, K., Striz, I., Costabel, U. Alveolar macrophage TNF-alpha release and BAL cell phenotypes in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 152, 3: 1061–1066, 1995. 
  

Kontakt:

Doc. MUDr. Ilja Stříž, CSc.
Oddělení klinické a transplantační imunologie IKEM
Vídeňská 1958/9
140 00 Praha 4

  

zpět na program sympozia