Morfologie granulomů a základní histologie vybraných plicních granulomatóz

Tomáš Tichý, Kateřina Musilová, Jozef Škarda
Ústav patologie LF UP a FN v Olomouci

Granulomatózní onemocnění plic jsou častá a jejich morfologická diagnostika je obtížná. Granulomatózní projevy u různých chorob mohou být podobné a současně se tatáž jednotka může projevit velmi polymorfními obrazy. Určení etiologie je často nemožné. 

Tvorba granulomu je fylogeneticky starý proces obrany organismu proti invadujícímu infekčnímu agens, toxické látce či cizorodému materiálu. Většina granulomů, které v plicní tkáni pozorujeme, vzniká na podkladě hypersenzitivní imunitní reakce, během níž se tkáňové histiocyty a makrofágy zastavují v migraci, soustřeďují a mění v epiteloidní buňky. V následujícím textu jsou zmíněny především choroby, které se projevují těmito tzv. epiteloidními granulomy. Menší skupina granulomů při svém vzniku hypersenzitivní reakci postrádá. Tyto granulomy se označují jako histiocytární a patří k nim např. granulomy v okolí cizích těles nebo nekrobiotické granulomy u revmatoidní artritidy.

Mikroskopický vzhled granulomů a terminologické zvláštnosti

V základu granulomu tkví kompaktnost a ohraničenost (granulum = zrno, -oma = zduření, tumor v širokém slova smyslu). Tomuto původně makroskopickému označení odpovídá v mikroskopii již zmíněné solidní hnízdo epiteloidně transformovaných histiocytů s variabilní příměsí drobných lymfocytů. Tyto klasické granulomy nacházíme např. u tuberkulózy nebo sarkoidózy. U velké skupiny onemocnění však kompaktnost a ohraničenost granulomům chybí a jedná se spíše o nekohezivní shluky vícejaderných buněk, které se rozptylují na zánětlivém pozadí. Tak je tomu např. u hypersenzitivní pneumonitidy. Tyto granulomy se označují jako volné nebo rozptýlené (loose granulomas). V některých případech se musíme spokojit pouze s ojedinělými vícejadernými buňkami. Pak je lépe hovořit o granulomatózní reakci než o granulomu. K terminologickým zvláštnostem dodejme, že existují onemocnění, která si z granulomu ponechávají kompaktnost a ohraničenost, ale postrádají jeho patogenetický základ, např. hyalinizující plicní granulom, což je zvláštní fibroblastická proliferace, většinou na autoimunitním podkladě.

Diferenciační znaky v morfologii plicních granulomatóz

Mikroskopický vzhled granulomu a další přídatné znaky – přítomnost nekrózy, její rozsah a typ, charakter a rozsah zánětlivé reakce, stav okolních struktur a distribuce změn v plicní tkáni jsou hlavními diferenciačními znaky v morfologické diagnostice plicních granulomatóz. Průkaz původce je možný ve speciálním histochemickém barvení, imunofluorescenčně / imunohistochemicky nebo s použitím molekulárně biologických metod.

Infekční a neinfekční granulomy a jejich morfologické variace u vybraných nozologických jednotek

A. Infekční granulomy
Infekční granulomy jsou většinou kompaktní epiteloidní granulomy, často nekrotizující. Každý nekrotizující granulom musí vzbudit podezření z infekce. Při tomto hodnocení je důležité posuzovat i rozsah nekrózy a její typ. Drobné fibrinoidní nekrózy můžeme nalézt u sarkoidózy, rozsáhlé koagulační nekrózy u nekrotizující sarkoidní granulomatózy. Zánětlivá reakce v okolí infekčních granulomů bývá intenzivnější než u granulomů neinfekčních.

Hlavním zástupcem onemocnění s infekčními granulomy bakteriálního původu je tuberkulóza. V závislosti na virulenci mykobakterií a imunitní odpovědi se onemocnění projevuje buď nekrotizujícími epiteloidními granulomy nebo granulomy bez nekróz. Fakt, že u téhož pacienta mohou být přítomny oba typy granulomů, není zcela vysvětlen. Nekróza má popraškový ráz, to znamená, že mikroskopicky vidíme v nekrotické tkáni zbytky buněčných jader – jaderný poprašek. (Pozn. kaseózní čili sýrovitá nekróza je pojem makroskopický). Pokud je distribuce změn spíše peribronchiální a v okolí nekrózy jsou přítomny vícejaderné buňky Langhansova typu je podezření na tuberkulózu velmi silné. Původce se nám většinou nepodaří v bioptickém materiálu prokázat.

Atypické mykobakteriózy se mohou rovněž projevovat kompaktními epiteloidními granulomy. Často však jde o onemocnění imunodeficientních pacientů, u nichž může být tvorba klasických granulomů omezena. Imunitní reakce může být rozptýlená, makrofagická, nekohezivní, bez epiteloidní diferenciace.

Z mykotických infekcí, které se projevují epiteloidními granulomy uvádíme alespoň histoplazmózu, kryptokokózu, blastomykózu, kokcidiomykózu a parakokcidiomykózu. U nás běžnější plísně, které způsobují hluboké mykózy jako je aspergilóza, mukormykóza, kandidóza, většinou formované granulomy netvoří. U HIV pozitivních pacientů se mohou granulomy tvořit i při pneumocystóze.

Parazitární postižení plic jsou v našich podmínkách vzácná. Tuberkuloidní granulomy se mohou tvořit v okolí vajíček parazitů u paragonimiázy či schistozomiázy. Tvorbu nekrotizujících granulomů mohou iniciovat embolizované larvy dirofilárií nebo migrující larvy toxokar. Migrující larvy askarid formované granulomy obvykle netvoří.

B. Neinfekční granulomy
Neinfekční granulomy mohou být kompaktní nebo rozptýlené nebo jde pouze o granulomatózní reakce. Neinfekční epiteloidní granulomy jsou většinou bez nekróz, ale zcela toto omezení neplatí. 

Sarkoidóza je hlavním zástupcem onemocnění s kompaktními neinfekčními granulomy.

Sarkoidní granulomy jsou ostře ohraničené, s různým počtem vícejaderných buněk, které mohou obsahovat asteroidní inkluze a mikrokrystaly. Vyznačují se neobvyklou kompaktností (sarkoidní = masu podobný. Jde původně o makroskopické označení, ale slovo „masitý“ se na sarkoidní granulom velmi hodí). Lymfocytární reakce v okolí granulomů je velmi slabá, takže bývají někdy označovány jako „nahé“ granulomy (nahé a masité!), sedící v tkáni na slabě infiltrovaném pozadí. K diagnóze přispívá distribuce granulomů v okolí lymfatických cév a subpleurálně. Obvykle se nekróza u sarkoidózy nezmiňuje stejně jako přítomnost vaskulitidy, ale pravdou je, že drobné centrální nekrózy v granulomech stejně jako granulomatózní vaskulitis nejsou výjimkou. Vaskulitida většinou nevede k rozrušení stěny cévy. Větší rozsah nekróz a vaskulárního postižení již vzbuzuje podezření na další, poněkud kontroverzní jednotku, kterou je nekrotizující sarkoidní granulomatóza (NSG).

Granulomatózní reakce u NSG je více polymorfní – sarkoidní i rozptýlené granulomy a jednotlivé vícejaderné buňky v okolí nekróz. Polymorfie obrazu vyplývá z neurčitosti jednotky samé, která stojí mezi sarkoidózou a Wegenerovou granulomatózou a tvoří skutečný „odpadní koš“ nekrotizujících plicních granulomatóz. V současné době převažuje tendence považovat NSG za variantu nodulární sarkoidózy a podle našich zkušeností tomu tak často skutečně je.

V popředí Wegenerovy granulomatózy stojí nekróza a vaskulitida. Granulomatózní projevy mohou být omezeny pouze na jednotlivé vícejaderné buňky v okolí nekróz či ve stěně cév. Někdy v rozsáhle nekrotické tkáni granulomatózní projev vůbec nezjistíme. Menší počet volných nebo sarkoidních granulomů může být také přítomen. 

Kromě výše zmíněných jednotek se mohou sarkoidní granulomy vyskytovat u systémových onemocnění nebo maligních lymfomů. Poměrně často pozorujeme sarkoidní granulomy v lymfatických uzlinách, které drénují oblast plicního karcinomu.

Podkladem široké skupiny granulomatózních onemocnění jsou alergické reakce na organické i neorganické antigeny a léky. Granulomatózní projev může být kompaktní sarkoidní granulom jako je tomu u beryliózy či zirkoniózy. Volné rozptýlené granulomy nacházíme u extrinsické alergické alveolitidy (EAA). K morfologické diagnóze u EAA přispívá peribronchiální distribuce zánětu a obraz lymfocytární alveolitidy. Nutno však poznamenat, že 40–60 % případů, které morfologicky vyhovují EAA, nemá dostatečný klinický korelát. Diagnóza EAA je zvláště komplikovaná v chronických stadiích onemocnění, kdy na granulomatózní povahu mohou upozornit pouze reziduální struktury jako jsou např. Schaumannova tělíska (zmiňují se většinou u sarkoidózy, ale jde o reziduum granulomatózní reakce obecně). U některých případů EAA se může kombinovat přímá infekce s alergií na bakteriální antigeny, pak je obraz značně netypický (např. tzv. hot tub lung). 

Bronchocentrická granulomatóza je rovněž hypersenzitivní reakcí, nejčastěji na antigeny plísní z rodu Aspergillus. Projevuje se nekrotizující bronchiolitidou s variabilním zastoupením vícejaderných buněk a epiteloidních granulomů. Někdy lze v nekróze prokázat fragmenty vláken plísně.

Polékové granulomatózní reakce mohou způsobovat např. acebutolol, kokain, methotrexat, nitrofurantoin, prokarbazin. Obvykle jde o vágně formované granulomy v polymorfním morfologickém obraze, ve kterém se mohou setkávat přímé toxické účinky léčiv, hypersenzitivní reakce a projevy základního onemocnění. 

Granulomatózní reakce na rozpuštěné a nitrožilně aplikované orální formy léků se již řadí ke granulomům z cizích těles, o kterých jsme se zmínili v úvodu. Cizorodými látkami bývají v těchto případě talek, mikrokrystalická celulóza nebo škrob. Granulomy jsou vázány na průběh krevních cév nebo jde o granulomatózní reakce v intravaskulární trombóze. Inhalace těchto látek způsobuje granulomy vázané na bronchy. Do této skupiny granulomů patří rovněž postaspirační granulomy, které vídáme spíše v nekroptickém než v bioptickém materiálu. Aspirace minerálních nebo rostlinných olejů nezpůsobuje tvorbu formovaných granulomů, ale granulomatózní reakci na pozadí lipidní pneumonie. Následkem rozpadu většího množství buněk (např. po krvácení nebo v rámci endogenní lipidní pneumonie) mohou být cholesterolové granulomy, což je histiocytární granulomatózní reakce v okolí krystalů cholesterolu. K histiocytárním granulomům lze řadit i uzly u revmatoidní artritidy a velmi vzácné nekrobiotické granulomy u ulcerózní kolitidy. (Granulomy u m. Crohn mají spíše ráz tuberkuloidních epiteloidních granulomů. Jde rovněž o postižení zcela výjimečné).

Diagnóza granulomatózních plicních onemocnění je klinicko-patologická. Komplikované obrazy a často matoucí terminologie mají smysl pouze v živé spolupráci patologů a kliniků.

Literatura:

Cagle, P. T. Color Atlas and Text of Pulmonary Pathology. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2008.

Corrin, B. Pathology of the Lung. London, Elsevier, 2002.

Popper, H. Seminar in Lung and Pleura Diseases (handout). Graz, 2004.

Travis, W. D., Colby, T. V., Koss, M. N. et al. Non-Neoplastic Disorders of the Lower Respiratory Tract. Washington, Armed Forces Institute of Pathology, 2002. 
  

Kontakt:

MUDr. Tomáš Tichý
Ústav patologie LF UP Olomouc
Hněvotínská 3
775 15 Olomouc