Hypersenzitivní pneumonitida

Jana Skřičková, Martina Doubková
Pneumologická klinika 1. LF UK, Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou, Praha

Hypersenzitivní pneumonitida (HP), známá i jako exogenní alergická alveolitida, je granulomatózní zánětlivé onemocnění plic způsobené inhalací antigenních organických částic nebo prachů. Pojmy hypersenzitivní a alergická jsou ale zavádějící, HP není atopickým onemocněním a není spojena se zvýšeným počtem eozinofilních granulocytů nebo zvýšením hladiny imunoglobulinu E (IgE). Rovněž pojem alveolitida je nepřesný, protože nemoc postihuje nejen plicní alveoly, ale i plicní intersticium a dýchací cesty. HP byla zaznamenána již v roce 1713 Ramazzinim, který popsal klinické projevy této nemoci u ženců pšenice. Prevalence HP kolísá v závislosti na rizicích prostředí (koncentrace antigenu, frekvence a trvání expozice, rozpustnost antigenu, velikost částic, použití respirátorů na pracovišti). Odhaduje se, že prevalence HP v populaci exponované známému vyvolávajícímu antigenu se pohybuje mezi 5 % až 15 %. Významnou úlohu ve vzniku nemoci hraje individuální vnímavost. Nemoc se může vyskytnout v akutní, subakutní a chronické formě.

Etiologie

S onemocněním je spojováno více než 200 různých organických antigenů (tabulka č. 1). Jde o malé antigeny (průměr menší než 3 μm), které mohou dosáhnout až periferie plic. K těmto antigenům patří termofilní aktinomycety, plísně, různé živočišné a rostlinné proteiny a chemikálie. HP může být profesním onemocnění (chovatelé holubů, sekáči třtiny, výrobci sladu a pivovarníci, výrobci sýra, pěstitelé žampionů). Zajímavé je, že 95 % případů HP se vyskytuje u nekuřáků. Kuřáky může chránit snížená tvorba specifických protilátek proti organickým antigenům v důsledku imunosupresivního vlivu cigaretového kouře.
 

Tabulka č. 1: Etiologická agens hypersenzitivní pneumonitidy (dle: Sennekamp et al. 2007)

Patogeneze

Patogeneze nemoci je podle současných názorů způsobena kombinací humorálních a buněčných mechanismů. V časném stádiu vývoje HP převažuje III. typ hypersenzitivní reakce. Precipitující protilátky (třídy IgG, IgM, IgA) vytvářejí imunokomplexy s inhalovaným antigenem. S pokračující antigenní stimulací se rozvíjí buňkami zprostředkovaná odpověď IV. typu. Při vzniku plicní fibrózy u chronické HP hrají klíčovou roli dva mediátory: transformující růstový faktor beta (TGF-β) a alfa (TGF-α). HP se rozvíjí jen u malé části osob exponovaných inhalačním antigenem v důsledku různé individuální vnímavosti (dispozice organismu k imunopatologické reakci pozdní přecitlivělosti a sklonu ke granulomatóznímu zánětu). Početné studie zkoumají vztah mezi rozvojem HP a různými HLA haplotypy (hlavní histokompatibilní systém).

Patologicko-anatomický obraz

Pro akutní onemocnění je charakteristická přítomnost zánětlivého intersticiálního infiltrátu s lymfocyty, plazmocyty, mastocyty a makrofágy. Většinu zánětlivých buněk tvoří lymfocyty, zejména CD8+ T buňky. Přítomna je bronchiolitida a obliterující bronchiolitida s organizující pneumonií. Při subakutním onemocnění je patrná infiltrace interalveolárních sept lymfocyty s organizujícím se fibrinovým exsudátem v alveolech a dále nekaseifikujícími granulomy okolo respiračních bronchiolů. Při chronické HP dochází k vývoji intersticiální plicní fibrózy a nekaseifikující granulomy ubývají. Celkově se patologický obraz v tomto stádiu podobá obrazu idiopatické plicní fibrózy.

Klinický obraz

HP se může vyskytovat jako akutní, subakutní a chronická. Akutní forma začíná obvykle chřipkovými příznaky za 4 až 8 hodin po masivním vdechnutí vyvolávajícího antigenu. Symptomy, jako jsou kašel, dušnost, horečka, zimnice, myalgie a malátnost, odeznívají bez specifické léčby v průběhu 48 hodin po přerušení expozice. Epizody se vrací se vzrůstající intenzitou při každé další expozici antigenu. Při fyzikálním vyšetření zjišťujeme tachypnoi, tachykardii, febrilie, cyanózu a poslechově krepitus při plicních bazích. Subakutní forma HP se vyvíjí jako výsledek opakované expozice malým dávkám vyvolávajícího antigenu. Pacient si stěžuje na dušnost při námaze, únavu a kašel. Symptomy, které se objevují během každé epizody, se stávají těžší a přetrvávají déle. Přibližně u 5 % nemocných s HP se vyvine chronická forma onemocnění, pro níž je charakteristický rozvoj plicní fibrózy. Chronická forma vzniká při protrahované expozici antigenu. Vyvíjí se v průběhu měsíců až let. Je provázena nenápadnými příznaky: progredujícím kašlem s produkcí hlenu, dušností při námaze, úbytkem hmotnosti, únavou. Při fyzikálním vyšetření nacházíme tachypnoi, krepitus nad plicními bazemi, ale i paličkovité prsty a známky cor pulmonale.

Diagnostika

Základem diagnózy HP je pečlivá pracovní a sociální anamnéza (informace o pracovním a domácím prostředí, o domácích zvířatech, koníčcích, o průběhu nemoci, o výskytu podobného onemocnění u členů rodiny a spolupracovníků).

Laboratorním vyšetřením u akutního onemocnění zjišťujeme neutrofilní leukocytózu, ojediněle lymfopenii a normální hladiny IgE v periferní krvi. Sedimentace, C-reaktivní protein a revmatoidní faktor jsou často zvýšené. V subakutní fázi není leukocytóza a zvýšená sedimentace tak častá. Sérologické testy mohou prokázat precipitující protilátky (obvykle z třídy IgG, ale i IgM a IgA) proti danému antigenu během symptomatických epizod. Precipitující protilátky ale nemají dostatečnou senzitivitu a specifitu (jsou často falešně pozitivní u pouhé expozice alergenu bez průkazu HP a naopak). Jejich nepřítomnost nevylučuje diagnózu HP.

U HP neexistuje typický rentgenový nález a skiagram hrudníku může být normální i u symptomatických osob. V akutní fázi se objevuje rozsev miliárních uzlíků od 1 do 3 mm v průměru, které mizí spontánně po ukončení expozice antigenu. V subakutní fázi jsou přítomny na skiagramu hrudníku difuzní nodulace způsobené granulomatózními změnami. V chronickém stádiu vidíme v závislosti od rozsahu plicní fibrózy zmenšení objemu plic a difuzní retikulonodulární zastínění nejčastěji v středních a horních plicních polích, v terminálním stádiu u pokročilých forem fibrózy obraz voštinovité plíce.

Při vyšetření počítačovou tomografií s vysokou rozlišovací schopností (HRCT) vidíme v akutním a subakutním stádiu onemocnění difuzní nodulární opacity a mlhovité opacity, svědčící pro alveolární postižení. V chronickém stádiu jsou nálezy podobné idiopatické plicní fibróze (IPF) s různě pokročilou intersticiální plicní fibrózou, která může progredovat až do voštinovité plíce (obraz medové plástve). Na rozdíl od akutní formy HP úplně nevymizí nálezy na skiagramu hrudníku a HRCT plic ani po přerušení expozice vyvolávajícím antigenem.

Plicní funkční vyšetření prokazuje podle tíže onemocnění různě závažnou ventilační poruchu, převážně restriktivního typu. Difuze je snížena. Klidová hypoxémie se objevuje až u pokročilých stádií onemocnění. 

Bronchoskopicky mohou být zjištěny endobronchiálně známky zánětu. Vyšetřením bronchoalveolární tekutiny (BALT) získané bronchoalveolární laváží (BAL) prokazujeme při cytologickém rozboru lymfocytární alveolitidu. Většina lymfocytů jsou CD8+ T buňky, takže poměr CD4+/CD8+ je obvykle menší než 1. Tento nález může odlišit HP od jiných intersticiálních nemocí (sarkoidóza), ale nevyskytuje se u všech nemocných.

Inhalační provokační testy zahrnují expozici pacienta nebulizovanému roztoku obsahujícímu podezřelý antigen. Po expozici se sleduje, zda se projeví příznaky onemocnění. Testy jsou ale časově náročné, drahé a mohou být obtížně interpretovatelné. V současnosti se proto k rutinnímu vyšetřování nedoporučují. Kožní testy se specifickým vyvolávajícím antigenem se rutinně nepoužívají vzhledem k nedostatku komerčně standardizovaných antigenních preparátů.

Plicní biopsie (transbronchiálně, torakotomií, videotorakoskopicky) nebývá obvykle ke stanovení diagnózy akutní nebo subakutní HP nutná. Může však být užitečná při odlišení chronické HP od jiných onemocnění. Ačkoliv je histopatologický nález charakteristický, nemusí být patognomický.

Diferenciální diagnostika

Přítomnost charakteristických klinických a rentgenologických nálezů ve spojení s pečlivou anamnézou, odhalující vyvolávající antigen, vede často k diagnóze HP. Podezření na akutní HP by se mělo vyslovit u každého pacienta s chřipkovými příznaky a retikulonodulárními plicními zastíněními na skiagramu hrudníku. V akutním a subakutním stádiu musíme odlišit infekční onemocnění, například atypickou pneumonii a miliární tuberkulózu. Charakteristické pro HP je zlepšení, které nastává během hospitalizace při vyloučení antigenu. V chronickém stádiu je třeba odlišit jiné restriktivní, intersticiální a granulomatózní plicní procesy (IPF, sarkoidóza, polékové reakce, histiocytóza). 

Komplikace

Chronická HP může být progresivní a ireverzibilní a vyústit do plicní fibrózy s těžkou chronickou hypoxémií, která vyžaduje kontinuální léčbu kyslíkem.

Léčba

Efektivní léčbou je přerušení expozice antigenu. V akutním stádiu stačí zabránit další expozici antigenu (úprava prostředí, filtry, respirátory, opuštění pracovního prostředí) a symptomy úplně vymizí spontánně během 48 hodin. Při těžším průběhu léčíme nemocného prednisonem (40 až 60 mg denně po dobu 1 až 2 týdnů s následným postupným vysazováním). U subakutního onemocnění se zabráněním další expozice antigenu a léčbou steroidy může dosáhnout remise, léčba je však dlouhodobější. V chronickém stádiu bývá léčba steroidy (nebo kombinovaná imunosupresivní léčba) méně úspěšná. Nenastane-li u chronické HP zlepšení stavu v průběhu 6 měsíců od nasazení léčby, je indikováno její ukončení. U malého procenta pacientů s pokročilou plicní fibrózou onemocnění dále progreduje i přes vyloučení expozice antigenem. U pokročilých forem s respirační nedostatečností je indikována domácí dlouhodobá oxygenoterapie a případně je zvažována transplantace plic.

Prognóza

Příznivá je u akutních forem HP, kdy se stav upraví po eliminaci antigenu. Prognóza chronické HP je závislá na rozsahu poškození plic v době diagnózy. U většiny pacientů dochází po úplném přerušení kontaktu s vyvolávajícím antigenem k určitému zlepšení plicních funkcí i nálezu na skiagramu hrudníku. U malého procenta pacientů, u kterých se vyvine pokročilá plicní fibróza, nemoc progreduje i přes eliminaci vyvolávajícího antigenu. Údaje o mortalitě HP se pohybují v rozpětí od 1 do 10 %.

Literatura:

GD'Ippolito, R., Chetta, A., Foresi, A. et al. Induced sputum and bronchoalveolar lavage from patients with hypersensitivity pneumonitis. Respir Med 98, 10: 977–983, 2004. 

Fink, J. N., Ortega, H. G., Reynolds, H. Y. et al. Needs and opportunities for research in hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 171, 7: 792–798, 2005. 

Hartman, T. E. The HRCT features of extrinsic allergic alveolitis. Semin Respir Crit Care Med 24, 4: 419–426, 2003. 

Churg, A., Muller, N. L., Flint, J., Wright, J. L. Chronic hypersensitivity pneumonitis. Am J Surg Pathol 30, 2: 201–208, 2006. 

Klote, M. Hypersensitivity pneumonitis. Allergy Asthma Proc 26, 6: 493–495, 2005.
Lacasse, Y., Selman, M., Costabel, U. et al. Clinical diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med 168, 8: 952–958, 2003. 

Löffler, W. Differential diagnosis der lungen infiltrierungen. Beitr Klin Tuberk 79: 368–373, 1932.

Mohr, L. C. Hypersensitivity pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 10, 5: 401–411, 2004.

Moreno-Ancillo, A., Dominguez-Noche, C., Gil-Adrados, A. C., Cosmes, P. M. Hypersensitivity pneumonitis due to occupational inhalation of fungi-contaminated corn dust. J Investig Allergol Clin Immunol 14, 2: 165–167, 2004. 

Pozzi, E. Extrinsic allergic alveolitis (hypersensitivity pneumonitis). In: Grossi, C., Brambella, C., Costabel, U. et al. Pulmonary Diseases. London: McGraw-Hill International (UK) Ltd., 1999. (p. 289–294)

Roussel, S., Reboux, G., Dalphin, J. C. et al. Farmer's lung disease and microbiological composition of hay: a case-control study. Mycopathologia 160, 4: 273–279, 2005. 

Sennekamp, J., Muller-Wening, D., Amthor, M. et al. Guidelines for diagnosing extrinsic allergic alveolitis (hypersensitivity pneumonitis). Pneumologie 61, 1: 52–56, 2007. 
  

Kontakt:

Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.
Klinika nemocí plicních a TBC
LF MU a FN Brno-Bohunice
Jihlavská 20
625 00 Brno